Už presne 100 rokov vedcov a lekárov po celom svete trápi, prečo sa rýchlo rastúce bunky, ako napríklad tie rakovinové alebo imunitné, spoliehajú pri svojej činnosti na zdanlivo neúčinnú formu metabolizácie glukózy. Presvedčivé vysvetlenie teraz ponúkajú vedci z SKI (Sloan Kettering Institute), ktorí odpoveď našli aj vďaka laboratórnym myšiam s nedostatkom enzýmu LDHA, o téme informoval inštitút na svojom webe.

Prečo nádorové bunky využívajú cukor úplne iným spôsobom?

Vďaka nemeckému lekárovi a laureátovi Nobelovej ceny Ottovi Warburgovi už od roku 1921 vieme, že nádorové bunky využívajú cukor úplne iným spôsobom ako väčšina buniek v ľudskom tele. Nádorové bunky na rozdiel od väčšiny buniek získavajú svoju energiu z glukózového cukru fermentáciou, namiesto toho, aby ho jednoducho „spálili“ pomocou kyslíku.

K tomuto špeciálnemu fermentačnému procesu známemu tiež ako Warburgov efekt dochádza veľmi rýchlo a nezávisle od prítomnosti kyslíku (rakovinové bunky ho využívajú, aj keď majú prístup ku kyslíku), pričom väčšina energie v glukóze zostane nevyužitá, upozorňuje portál IFLScience.

Freepik

Warburgov efekt nádorové bunky využívajú na tvorbu adenosintrifosfátu známeho tiež ako ATP. ATP je považované za dôležitý nukleotid (základná stavebná jednotka nukleových kyselín a niektorých koenzýmov, pričom niektoré plnia aj úlohu energetických prenášačov), ktorý pre bunky slúži ako primárny zdroj energie.

Odpoveď na otázku, prečo nádorové bunky využívajú takýto neefektívny proces, sa vedci snažia nájsť už množstvo rokov. Za ten čas bolo vytvorených niekoľko hypotéz, vrátane toho, že v rakovinových bunkách sa nachádzajú chybné mitochondrie, a preto nemôžu kontrolovaným spôsobom spaľovať glukózu.

Žiadna z navrhovaných hypotéz však neobstála a postupom času boli všetky do jednej vyvrátené. Pre zaujímavosť táto konkrétne uvedená hypotéza bola vyvrátená zistením, že mitochondrie v nádorových bunkách fungujú správne.

Teraz však vedci z SKI ponúkajú úplne nové vysvetlenie založené na množstve genetických a biochemických experimentov, ktorých výsledky boli uverejnené aj v prestížnom v žurnále Science.

Imunológ a autor štúdie Dr. Ming Li. MSKCC

Signálna molekula: Dôvod delenia rakovinových buniek?

Podľa dostupných informácií je zvláštne správanie nádorových buniek pravdepodobne spôsobené signálnou molekulou (molekula, ktorej funkciou je prenos alebo sprostredkovanie informácie v bunke) nazývanou PI3 kináza.

PI3 kináza alebo fosfatidylinositol-3-kináza je enzým patriaci do skupiny kináz, ktorý sa podieľa na množstve bunečných aktivít vrátane rastu a delenia. Kináza predstavuje enzým prenášajúcu fosfátovú skupinu z vysokoenergetických molekúl (napr. ATP) do cieľovej molekuly.

Predpokladá sa tiež, že zvýšená aktivita PI3 kináz vedie nádorovému bujneniu. Vedci tiež uvádzajú, že podobne ako väčšina enzýmov, aj PI3 kináza využíva ATP ako aktivačný zdroj energie na vykonávanie svojich funkcií, medzi ktoré patrí napríklad aj vynútenie bunkového delenia

Jednou z možných príčin zvýšenej aktivity je aj využívanie Warburgového efektu. Postupne, ako sa rakovinové bunky začnú posúvať a využívať Warburgov efekt, hladina PI3 kináz sa zvyšuje čo vedie k rýchlemu bunkovému deleniu a množeniu. Čím vyššia je teda hladina, respektíve množstvo PI3 kináz, tým rýchlejšie dochádza k bunkovému deleniu.

„PI3 kináza je kľúčová signalizačná molekula, ktorá sa správa ako hlavný veliteľ  bunkového metabolizmu“, vysvetľuje imunológ a jeden z autor štúdie Dr. Ming Li. „Väčšina energeticky nákladných bunkových dejov v bunkách, vrátane bunkového delenia, sa vyskytuje iba vtedy, keď o tom rozhodne PI3 kináza“, dodal.

Tieto zistenia korešpondujú zo všeobecne akceptovaným názorom biochemikov, ktorí považujú metabolizmus za sekundárny pri bunkovej signalizácií.

Screenshot / YouTube

Správanie nádorových buniek je možné testovať aj na bielych krvinkách

Warburgov efekt sa však neprejavuje iba pri nádorových bunkách, ale využívajú ho aj imunitné bunky. Imunitné bunky ho však využívajú až v prípade, kedy sú upozornené na prítomnosť infekcie v tele.

Presnejšie ich využíva T-bunka, alebo T-lymfocyt, čo je typ bielej krvinky, ktorý je hlavnou regulačnou bunkou špecifickej imunity. T-bunka ihneď po upozornení na infekciu prechádza z „klasického“ spaľovacieho mechanizmu na Warburgov mechanizmus, čo jej umožní rýchlo sa rozmnožovať.

Kľúčovú rolu pri prepínaní do stavu tejto špeciálnej fermentácie zohráva enzým LDHA (Lactate DeHydrogenase A), ktorý vzniká v dôsledku reakcie na signalizáciu PI3 kinázy. Inými slovami, množstvo PI3 kinázy ovplyvňuje množstvo enzýmov LDHA. Enzým LDHA sa nachádza vo väčšine somatických tkanív,, predovšetkým vo svalovom tkanive a nádoroch.

Výsledkom tohto prepnutia je to, že dochádza iba k čiastočnému rozloženiu glukózy a vytváraniu ATP v bunkovom cytosole (gélovité vnútorné prostredie bunky).

Za normálnych okolností, kedy nedochádza k tomuto prepnutiu, bunky využívajú kyslík na spaľovanie glukózy, pričom čiastočne rozložené molekuly putujú do mitochondrií, kde sa ďalej rozkladajú, čím dochádza k oneskoreniu vytvorenia ATP.

Ako sme už uviedli vyššie, k uvedeným výsledkom vedci dospeli na základe pozorovania laboratórnych myší, ktoré vo svojich T-bunkách postrádali LDHA a nedokázali tak udržať normálnu hladinu PI3 kinázy v dôsledku čoho sa nedokázali ubrániť infekčným ochoreniam.

Zobraziť celú galériu (2)

Anne Weston, Francis Crick Institute

Podľa vedcov teda môžu metabolické enzýmy riadiť signálne molekuly, ktoré riadia bunkové delenie, čo vo svojej podstate vysvetľuje prečo nádorové bunky môžu využívať túto špeciálnu fermentáciu vo svoj prospech. Znamená to teda, že ak by lekári dokázali blokovať aktivitu LDHA, môžu zamedziť / obmedziť bujnenie rakovinových buniek.

K definitívnemu potvrdeniu správnosti týchto zistení však musia autori štúdie uskutočniť ešte množstvo experimentov, ktoré budú musieť byť vykonané na rakovinových bunkách a nie na bunkách imunitného systému.